Dorohedoro đặt bối cảnh tại một thế giới vô cùng u ám, không những u ám mà nó còn bị chia ra làm hai. Thế giới đầu tiên là nơi tập trung những Ma Thuật Sư – những kẻ có khả năng sử dụng ma thuật thông qua ngón tay của mình. Thế giới còn lại chính là thành phố của những người bình thường, không có pháp thuật, hay còn gọi là “Hole”. Tuy nhiên điều đáng nói ở đây chính là việc Ma Thuật Sư coi những người bình thường là sinh vật hạ đẳng nên sử dụng thế giới của họ như một nơi thử nghiệm phép thuật, ví dụ như biến người thành mối hay các loại động vật khác. Nhân vật chính của bộ truyện là Kaiman, người bị ếm ma thuật của Ma Thuật Sư nên giờ đây đã mất trí nhớ, đồng thời bị biến thành một sinh vật dị hợm, thân người đầu thằn lắn. Để tìm ra quá khứ cũng như phương pháp biến mình trở lại như xưa, Kaiman cùng với bạn anh, Nikaido truy lùng toàn bộ những Ma Thuật Sư ở The Hole, dần dần dính vào những trận chiến vô cùng khốc liệt.